Durante décadas, la enfermedad de Parkinson se estudió desde sus síntomas visibles: los temblores, la rigidez, la lentitud de movimientos.
También desde sus huellas más reconocibles en el cerebro, los cuerpos de Lewy, grandes depósitos de proteínas que aparecen cuando la enfermedad ya está avanzada.
Sin embargo, la comunidad científica sospechaba desde hace años que existían señales mucho más tempranas, diminutas acumulaciones que encendían la chispa de la neurodegeneración mucho antes de que los pacientes mostraran signos clínicos.
Ahora, un equipo internacional de investigadores confirmó esa intuición.
Por primera vez, lograron visualizar directamente en tejido cerebral humano post mortem los oligómeros de alfa-sinucleína, pequeños cúmulos proteicos considerados los impulsores iniciales del Parkinson.
El hallazgo, publicado hoy en la revista Nature Biomedical Engineering, abre una nueva etapa en la investigación de la segunda enfermedad neurodegenerativa más frecuente en el mundo, solo detrás del alzhéimer.
Para la comunidad científica, no se trata de un paso menor: representa la posibilidad de entender con más detalle los mecanismos que dañan a las neuronas y, en un futuro, diseñar estrategias diagnósticas y terapéuticas más precisas.
“Durante mucho tiempo se sospechaba que estos cúmulos estaban presentes, y este estudio ayuda a confirmarlo. Se trata de un paso importante, ya que poder verlos permite que los investigadores comprendan cómo contribuyen a la enfermedad”, explicó Steven F. Lee, investigador de la Universidad de Cambridge y autor principal del trabajo.
Infobae también consultó con expertos neurólogos argentinos sobre qué implica este descubrimiento y cómo se podría aplicar en futuros tratamientos inciales que anticipen los síntomas graves del Parkinson.
Un cambio de perspectiva en la detección
Hasta ahora, los oligómeros eran una especie de fantasma molecular. La hipótesis de su existencia era sólida, pero resultaban invisibles en el tejido cerebral humano.
Eran demasiado pequeños, apenas unos nanómetros de longitud, imposibles de distinguir entre el ruido biológico que generan las demás estructuras celulares. Los científicos podían identificarlos en tubos de ensayo o en células aisladas, pero nunca en el entorno real del cerebro.
Eso cambió con el desarrollo de la técnica ASA-PD (Advanced Sensing of Aggregates for Parkinson’s Disease), un método de microscopía de fluorescencia ultrasensible que permite “amplificar” la señal de los oligómeros y disminuir la interferencia. El procedimiento combina la supresión de autofluorescencia con microscopía de molécula única, lo que otorga la capacidad de detectar los nanoensamblajes proteicos directamente en tejido cerebral humano.
Los autores del trabajo lo describieron con una metáfora precisa: “Es un poco como intentar ver las estrellas durante el día: sabes que la luz de las estrellas está ahí, pero queda eclipsada por el brillo del cielo”. Con esta herramienta, lograron observar y analizar aproximadamente 1,2 millones de nanoagregados de la corteza cingulada anterior en muestras de pacientes con párkinson y en controles sanos.
El resultado reveló un patrón llamativo: los oligómeros estaban presentes en ambos grupos, pero en los cerebros con Parkinson se mostraban más grandes, brillantes y abundantes. Además, detectaron un subtipo que solo aparecía en quienes padecían la enfermedad, lo que podría funcionar como un marcador temprano.
“La alfacinucleína es una proteína que hoy por hoy se sabe que cuando se acumula de forma patológica, de forma normal en el cerebro, es la causante de la enfermedad de Parkinson. A estos acúmulos anormales de proteína, en la literatura médica se denominan como cuerpos de Lewy. El problema es que cuando nosotros diagnosticamos la enfermedad, cuando el paciente consulta por los primeros síntomas, se sabe que el paciente ya perdió más del 80% de las neuronas de la región afectada en el cerebro. Es decir, llegamos tarde a hacer el diagnóstico. Es por eso que uno de los grandes esfuerzos de la investigación es tratar de encontrar formas de detectar el Parkinson mucho más precozmente, inclusive antes de que aparezcan los síntomas neurológicos”, explicó a Infobae el doctor Sergio Rodríquez Quiroga, neurólogo del Hospital General de Agudos Dr. José María Ramos Mejía.
“Este trabajo, que está publicado en una revista de alto impacto en la literatura científica, lo que hace es describir una nueva técnica de microscopía en la cual pudieron visualizar directamente en tejido humano formas mucho más pequeñas de agregado de esta proteína, de la alfa-sinucleína, que los denominaron oligómeros, que hasta antes no eran visibles en tejido humano, sino solo se podían tratar de encontrar en laboratorios mediante tubos de ensayo”, agregó el experto que trabaja en el Área de Parkinson y Trastornos del Movimiento del Ramos Mejía.
Según Rodríquez Quiroga, lo que encontraron en el estudio es que los cerebros de pacientes con Parkinson tenían esta subpoblación más pequeña de esta proteína, la cual está ausente en personas sanas y que tiene características importantes como ser como una capacidad de semilla.
¿Qué quiere decir eso? “Que se propaga más rápidamente, se agrega más rápidamente y es mucho más resistente a desaparecer. Esto podría indicar que podría ser el primer paso en entender la fisiopatología de cómo se forman estos cuerpos de Lewy y eventualmente ser un paso inicial para el daño neuronal en los pacientes con Parkinson”, indicó el especialista.
El prestigioso neurólogo Conrado Estol, dio también su opinión a Infobae sobre el logro del avance científico al afirmar: “Pienso que este avance sí puede tener aplicación clínica. Cuando uno descubre estas proteínas, estos oligómeros que se vinculan con la generación de la enfermedad. Y esto se puede extrapolar perfectamente a lo que pasó con el Alzheimer, en que se descubrieron esos depósitos de amiloide fuera de la célula mediante una técnica con un colorante que puede teñir esas proteínas depositadas y con el estudio PET de imagen para encontrar el amiloide depositado e indicar la presencia de Alzheimer”.
“Aquí potencialmente se podría hacer algo que identifique esta sinucleína y de nuevo con fotos, imágenes cerebrales anticipar su desarrollo. Hoy en día no es hablar de ciencia ficción. Y hay un paso más, aún apasionante, que es el del tratamiento. Así como en Alzheimer hay lograr un tratamiento que evite que el amiloide forme oligómeros y se deposite alrededor de las neuronas causando la enfermedad de Alzheimer, en el Parkinson se podría lograr un tratamiento que impidiera la formación de oligómeros de alfa-sinucleína y eso podría impedir la enfermedad”, precisó el experto.
Y concluyó: “Quiero decir que este trabajo para mí no es solamente científico, sino que creo que abre la puerta para futuros diagnósticos temprano y tratamientos”.
Qué es la enfermedad de Parkinson y cuáles son sus inicios
“La enfermedad de Parkinson (EP) es una afección neurodegenerativa caracterizada por la presencia de agregados intraneuronales que contienen α-sinucleína fibrilar, conocidos como cuerpos de Lewy. Estas grandes especies en fase terminal están formadas por nanoensamblajes proteicos solubles más pequeños, a menudo denominados oligómeros, que se proponen como impulsores tempranos de la patogénesis. Hasta ahora, esta hipótesis ha sido controvertida, al menos en parte porque no ha sido posible visualizar directamente los nanoensamblajes en tejido cerebral humano”, señalaron los investigadores.
El Parkinson se reconoció históricamente por la presencia de cuerpos de Lewy, pero esos depósitos cuentan la historia en pasado. “Los cuerpos de Lewy son el sello distintivo del Parkinson, pero básicamente indican dónde ha estado la enfermedad, no dónde se encuentra en este momento”, detalló Steven Lee.
De ahí la importancia de mirar más atrás en la cronología de la patología. Si los oligómeros actúan como una semilla temprana, entender su dinámica permitiría descubrir en qué punto comienzan a dañar las neuronas y, eventualmente, frenar el proceso antes de que se manifieste de forma clínica.
El descubrimiento no se traduce de inmediato en un beneficio clínico para los pacientes. Tal como reconocen los neurólogos, ASA-PD es todavía una herramienta de investigación y su aplicación en vivo se encuentra a años de distancia.
“Los resultados necesitan ser confirmados en cohortes independientes y comparados con otras enfermedades neurodegenerativas para verificar su especificidad. Es un avance muy relevante como herramienta de investigación, aunque sin aplicación clínica inmediata”, aclaró Michele Matarazzo, especialista en párkinson en el Centro Integral de Neurociencias HM Cinac, en EEUU, que agregó que pasarán al menos 10 años antes de pensar en una versión utilizable en pacientes vivos, dado que se necesita un contraste capaz de atravesar la barrera hematoencefálica, algo técnicamente muy complejo.
Aun así, el potencial de la herramienta es amplio ya que el nuevo enfoque puede integrarse con métodos establecidos para estudiar el ADN y el ARN, lo que ofrece una forma de identificar qué células muestran los primeros signos de la enfermedad y cómo se desarrollan estos cambios.
“La importancia de este trabajo me parece que es muy grande y muy relevante por varios puntos. Primero, nos permitiría ir un paso antes en conocer cómo se produce la enfermedad. Segundo, porque el comprender estas formas iniciales de daño neuronal permitiría en un futuro eventualmente quizá poder hacer diagnósticos más tempranos de la enfermedad, identificar y buscar nuevos blancos terapéuticos. Y tercero, porque todo esto quizá nos podría permitir modificar el curso de la enfermedad desde etapas mucho más tempranas y eventualmente buscar la manera de cortar esta cadena de daño proteico que permita buscar un tratamiento específico de la enfermedad”, concluyó Rodríquez Quiroga.
Una enfermedad en expansión
El avance cobra especial relevancia por el contexto epidemiológico. En Argentina, se estima que entre 90.000 y 120.000 personas padecen Parkinson, aunque no hay cifras oficiales precisas, y la enfermedad es la segunda causa neurodegenerativa más común después del Alzheimer.
A nivel mundial, la Organización Mundial de la Salud advirtió que la incidencia se duplicó en los últimos 25 años y proyecta que para 2050 se alcanzarán 25 millones de pacientes, impulsados en gran medida por el envejecimiento poblacional.
Actualmente, los tratamientos solo alivian los síntomas, pero no detienen la progresión. Existen fármacos en desarrollo, como anticuerpos monoclonales dirigidos contra la alfa-sinucleína, que podrían beneficiarse de los nuevos conocimientos sobre los oligómeros.
El interés por la técnica ASA-PD no se limita a esta enfermedad, ya que puede convertirse en una plataforma para explorar otras patologías neurodegenerativas y aplicarse a otras proteínas implicadas en enfermedades neurodegenerativas como el alzhéimer o la esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
Ese horizonte multiplica la relevancia del avance. En el alzhéimer, por ejemplo, la acumulación anormal de proteínas también juega un papel central, pero los mecanismos iniciales siguen siendo difusos. Poder ver los primeros pasos de la patología en el tejido cerebral real permitiría comparar procesos, identificar similitudes y diferencias, y abrir caminos terapéuticos comunes o específicos.
El descubrimiento de los oligómeros en tejido cerebral humano representa un cambio de escala en la forma de estudiar el párkinson. Lo que hasta ahora eran hipótesis y deducciones indirectas, se volvió visible gracias a la tecnología. Esa visibilidad no implica aún una cura ni un método de diagnóstico inmediato, pero sí una base sólida para replantear las preguntas fundamentales: cuándo empieza el daño, qué células se afectan primero y cómo interrumpir el proceso antes de que los síntomas se instalen.
“Prevemos que la información cuantitativa sobre esta distribución, proporcionada por la Detección Avanzada de Agregados (Enfermedad de Parkinson), permitirá que los estudios mecanísticos revelen los procesos patológicos causados por la agregación de α-sinucleína”, afirmaron los investigadores en el artículo.
El camino hacia aplicaciones clínicas será largo, pero la posibilidad de ver lo invisible ya es en sí misma una promesa. La microscopía ASA-PD mostró que los oligómeros existen, que dejan huellas específicas en el párkinson y que esas huellas se pueden seguir. El desafío ahora será traducir este conocimiento en herramientas que lleguen a la consulta médica.
Mientras tanto, el hallazgo ofrece una nueva ventana para mirar el futuro de las enfermedades neurodegenerativas: no desde los síntomas irreversibles ni desde los depósitos finales, sino desde las primeras señales que anticipan la tormenta.
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